□張明徽
張明徽,博士、副教授，2002年於中國人民解放軍第二軍醫大學獲得免疫學博士學位，2004年調入意昂体育平台，現為醫學院免疫學實驗室課題負責人👃🏻。致力於基礎免疫學研究，主要研究方向為免疫微環境與免疫細胞發育、免疫細胞網絡及自身免疫性疾病的細胞學基礎。2004年在Nature Immunology上首次報道了樹突狀細胞的逆向分化及免疫微環境的負向調節功能🧑🏽🏫，引起領域內的廣泛關註,並榮獲“2004年全國高等院校10大科技進展”。
一🧑🏿🍳、概述
醫學發展史是人類與疾病鬥爭的歷史，人類對疾病的確切認識是從發現細菌開始的🦩。
1865年🔑🤰🏼，法國生物學家路易斯?巴斯德（Louis Pasteur🚅，1822-1895）在研究酒類變質和蠶病時用顯微鏡發現了使酒變酸和家蠶致病的細菌，發明了沿用至今的巴氏消毒法（攝氏56度加熱30分鐘對食品進行滅菌保鮮）並設法控製了黑蠶病在法國的蔓延，提出並證明有機物的發酵與腐敗是由微生物引起的🏜。德國科學家羅伯特?郭霍（Robert Koch🧏🏼，1843-1910）於1876年首先分離出兇險的傳染病——炭疽的病原菌，第一次向人們證明了特定的微生物是引起特定疾病的病因🎈。1880年後🎳，他又相繼分離出了傷寒桿菌和結核桿菌並籍此榮獲了1905年諾貝爾醫學獎。科學家們發現了微生物致病的事實後，開始了探求機體如何抵抗微生物的漫漫征途⬛️，人類進入了針對微生物感染進行主動治療的醫學時代。
1890年，德國科學家萬?貝林（Won Behring）發現了感染病菌的人恢復後血清中會產生一種抗菌成份，給病人註射恢復期病人的血清可以治療同一種感染性疾病，由此發明了製備動物抗血清來治療傳染性疾病。貝林發現的血清中的有效抗菌成份稱為抗體。1892年，俄國免疫學家梅契尼科夫（Ilya Ilyich Mechnikov， 1845-1916）發現了體內的吞噬細胞可以有效地清除病原微生物👮♀️👨🏿，並提出了機體防禦的細胞學說。隨著對機體抵禦微生物機製的深入研究🧝🏽♂️，二十世紀七十年代已經明確了抗體和殺傷細胞是人體對抗外源性致病微生物的主要因素，由此引發了對機體防禦系統廣泛🙅🏻、深入的研究🔰，並派生出一門新興學科——免疫學（Immunology），專門研究機體的防禦系統。
現代免疫學的深入研究使人們對機體的免疫系統有了更明確的認識👫。免疫系統（Immune system）是人體的防禦體系，主要包括脾臟、胸腺👨🏻🦼➡️、外周淋巴結和腸道淋巴組織等器官和組織及多種免疫細胞成份（通常稱為“白細胞”）🤕。免疫細胞會識別各種各樣的微生物並釋放多種生物活性物質來消滅它們，起到保護機體的作用。免疫系統的主要功能是負責抵禦外界病原微生物的侵襲🧏🏻、清除體內衰老死亡的細胞成份並監視機體內部的突變細胞以防止癌變🧗🏿，起到了國家的軍隊和警察部隊的作用🐸。機體憑借免疫系統的保護和調節維持在一個穩定的狀態，個體才能健康地生存💂🏽♂️。
二、免疫系統與感染性疾病
免疫系統最重要的功能就是抵抗外源性微生物的侵襲。由於各人的遺傳背景不同，微生物對人體的感染有個體差異；由於各人免疫系統的功能狀態不同☹️🫲🏻，針對同一種微生物的感染🌊，不同個體的表現也各不相同。例如，亞洲黃色人種是乙型肝炎的易感人群👩🏽🎓，而歐美白色人種則不易感染；在易感的黃色人種中，生活在同一高危環境中（如父母一方為病毒復製期的乙肝病毒攜帶者）的成員，有的會感染病毒，而有的則不能被感染；有的感染病毒後僅會成為病毒終生攜帶者，而有的感染者則會罹患相關肝病。感染微生物後的個體反應及康復情況主要依賴於個體免疫系統的狀態♿️，一般情況下，身體強健、免疫系統功能完善的人抵抗微生物的能力更強，感染以後的恢復也比較快😀。
免疫系統對微生物的識別是有記憶特征的，如果一個人感染過某種致病微生物並且得以康復👁，免疫系統就會對這種微生物形成記憶👩💻🏡，當再次遇到同一類的致病微生物🔙❓，免疫系統能夠快速啟動並以最快的速度將侵入機體的微生物清除，更有效地保護機體。記憶保存的時間跟微生物的種類有關，有的只會形成短期記憶🌐，有的則會維持數年甚至數十年的記憶狀態💙。如，急性乙型肝炎康復後的個體一般不會再感染同一類型的乙肝；而普通感冒康復後則只能在短期內不會再發生感冒。正是基於免疫系統對微生物具有特異性和記憶性的特點🔝，科學家研製出針對不同微生物的疫苗（Vaccin，疫苗🐛：人工製備的能夠模擬某些微生物的分子、滅活或毒力弱的微生物顆粒，用於給機體預先註射增強特異性免疫力）🪼，通過預先註射疫苗來預先激發機體的免疫系統使其獲得特異的🔭、長久的抵抗某種特定微生物的能力，進而達到預防感染性疾病發生的目的📷。1980年，WHO（世界健康組織）宣布天花在世界上的消滅是人類利用疫苗進行主動免疫預防疾病最成功的實例。通過註射疫苗調動機體的主動防禦系統🛂，人們已經能夠有效地預防一系列的感染性疾病⚗️，如白喉、百日咳、破傷風等（見下表）🙎♂️。針對艾滋病病毒（HIV）、流感病毒（Influenza viruses）等嚴重危害人類健康的微生物的疫苗研製是目前全世界免疫學家正在努力攻克的難題。
三、免疫系統與腫瘤
除了抵抗外來病原微生物的侵害以外，免疫系統的另一重要功能就是對腫瘤的監視作用🧑🏽🚒。腫瘤是由於外界環境中的化學因素（如農藥🧘🏿♀️，化工汙染物等）🏋🏼♀️，物理因素（如紫外線🥹，放射線等）⛅️，生物因素（如病毒等）持續性地接觸機體，引起機體細胞遺傳物質的突變，致使某些體細胞出現生長失控所致🙆🏼♂️。由於腫瘤細胞會產生出一些不同於機體正常組織的成份，因此正常情況下免疫系統可以區別正常組織和腫瘤，並能及時殺滅突變的腫瘤細胞🧑🌾。如果機體的免疫系統受到破壞（如感染HIV）🍻，機體發生腫瘤的機會就會大大增加。一旦腫瘤長到一定程度🤸♀️，腫瘤的某些分泌成分會反過來抑製免疫系統🕵🏽，形成惡性循環。腫瘤的發生在一定程度上可以認為是突變細胞突破免疫系統監視的結果。針對這種機理，科學家們發明了一種針對腫瘤的“免疫細胞過繼回輸”療法。主要過程是🍴，先通過手術或放射線將大的腫瘤組織切除或殺滅🙋♀️，減輕腫瘤對機體的過度損害，然後將機體的外周血免疫細胞取出來在實驗室裏進行大量擴增和活化🎗，再回輸給病人以增強患者的免疫功能，達到綜合治療的目的。目前應用該方法在黑色素瘤🦚、腎癌🔫、前列腺癌和某些淋巴瘤等的治療上已經取得了良好的效果🧑🏽🎓。免疫細胞過繼回輸療法已經成為繼手術🏡🖋、放射治療和化學藥物治療後的第四種腫瘤治療方法🤷🏼♀️。目前，科學家正在積極探索的是如何製備“腫瘤疫苗”，通過提取或人工合成的方法將腫瘤中可以被免疫系統識別的成份製備出來，給腫瘤患者註射以激發機體的免疫系統產生抗腫瘤的能力來達到治療腫瘤的目的。
四🫎、自身免疫性疾病
免疫系統是一把“雙刃劍”，機體免疫功能正常時，免疫反應會得到非常精確的調控；但在某些情況下⛅️，免疫系統會反應過度或出現反應偏差，攻擊機體的自身成份，造成自身免疫病。常見的免疫性疾病有系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎🍃、類風濕性關節炎🙇🏿♂️、炎性腸病等等，種類繁多🈁。如紅斑狼瘡，是機體出現針對自身細胞核成份產生出大量的抗體，誘發免疫系統攻擊全身多種細胞👩🏻🎨♿，造成心、腦🤶、腎👨🦽➡️、肺和皮膚等多種器官損害；急性重症肝炎是免疫系統在清除肝炎病毒的過程中把感染了病毒的肝細胞也進行攻擊，造成肝臟在幾個小時內發生壞死。因此，針對自身免疫病的治療策略就是免疫抑製治療，把免疫系統的反應性調低來減輕損害👨🏿🏭，但這是治標不治本的方法。自身免疫性疾病的發病機理各不相同🙎🏽，基礎研究尚不深入，這是目前自身免疫病無法根治的主要原因。自身免疫性疾病的根治有待基礎免疫學的深入研究和理論突破🫢。
五🤤、免疫診斷與免疫治療
目前🧑🏽💻，人們罹患疾病在醫院進行的各種體液檢測項目中🧕🏽，約40％是用免疫學的檢驗方法進行的，稱為免疫檢測🧘🏿♂️。這些免疫學檢驗方法的基本原理都依賴於免疫系統產生的一種蛋白成份——抗體🛻。利用抗體對靶物質識別的特異性和敏感性來達到測定某些微量體液成份和微生物的目的。例如🖐🏿，人體內內分泌激素含量甚微，每毫升僅有幾個毫微克（ng/mL），這樣的濃度只有通過特異性抗體捕捉和富集的方法來測定；某些感染性疾病的確診也必須用抗體檢測到微生物的存在或檢測到體內出現了針對這種微生物的特異性抗體才能確定，如各種類型的肝炎☕️、艾滋病等的確診👡🧑💼。免疫檢測試劑是目前生物醫藥的重要支柱之一，國際上著名的製藥企業如羅氏，強生等都有專門的免疫診斷部門。
免疫系統是機體天然、有效的防禦體系，免疫系統中的各種效應成份可以通過提取、改造、人工合成和生物表達的方法大量製造並作為藥物使用，即免疫生物製劑。目前已經面世並對人類健康產生重大影響的生物類藥物有各種免疫細胞分泌的免疫活性因子，如白細胞介2（抗腫瘤）🛝，幹擾素（抗病毒），各種集落細胞刺激因子（放化療後促進白細胞生長）；抗體靶向類藥物有用於治療乳腺癌的Herceptine，治療B細胞淋巴瘤的Mabther，治療關節炎的Adalimumab；免疫活性細胞成份如LAK細胞🧼、CIK細胞和樹突狀細胞瘤苗等用於抗腫瘤治療🫃🏽𓀒。特別是抗體靶向藥物📬。由於其特異性高，毒性低的特點🌶，臨床療效顯著，目前已成為某些疾病的特效藥物，美中不足的是，高昂的價格限製了其廣泛應用⚁。抗體藥物是生物醫藥的另一重要支柱，國家近年來投入了大量資金致力於單克隆抗體藥物的研製，但囿於整體技術平臺的落後，目前國內還難以生產出具有市場競爭力的單抗藥物💇🏿。
六、免疫學研究展望
2005年是諾貝爾獎頒獎100年，在生理和醫學獎中共有15項（24人次）微生物學和免疫學相關的發現和發明🤵🏿♂️。免疫學上的重大發現和發明對人類的健康產生了巨大影響。18世紀前烈性感染性疾病是人類健康的主要殺手🏋🏼，人類的平均壽命只有20歲左右；19世紀末20世紀初細菌和病毒的發現、疫苗的發明以及抗生素的發現和使用使多種致命的感染性疾病得以有效控製🤸🏿♀️，使人類的平均壽命延長了20年；ABO血型系統的發現和測定方法的建立對不同個體間的安全血液回輸起到了保障作用🧑🏿🔧；組織相容性抗原的發現使得人類多種器官移植得以成功；單克隆抗體的發明使得抗體技術在生命科學研究🧑🏽、疾病診斷和治療中得以廣泛應用💚，並使某些領域取得革命性的突破。
最近20年裏🐈，免疫學與神經科學一起成為生命科學領域的帶頭學科🧑💻，在細胞因子👩🏻🦯、趨化因子🎛、粘附分子🧑🏼🦱、免疫細胞膜受體🖕🏿、抗體工程、細胞亞群等領域取得了令人矚目的成就和突破🏃♀️➡️。但免疫學的諸多基礎問題仍亟待深入研究和明確🤐，某些理論尚需不斷完善，免疫學基礎問題的解決將有助於攻克目前諸多的醫學難題。如目前某些疫苗的效果欠佳，高效疫苗研製困難重重，免疫記憶機製的闡明將有助於在疫苗領域實現重大突破◽️；自身耐受理論尚需完善⛓，自身耐受及免疫系統自身調控機製的明確將有助於自身免疫性疾病的攻克🌿🧝🏿♀️；腫瘤逃逸免疫監視機製的闡明將有助於製備更有效的腫瘤疫苗；抗體技術的進步將會使高效的抗體藥物成本大大降低，造福於更多的患者。隨著激光共聚焦成像技術🧑🏻🦯、流式細胞術🎢🟠、熒光探針技術的快速發展🧑🏿🎤，免疫學正醞釀著新的突破。免疫學的發展也必將對生命科學的發展和人類的健康產生更大的推動作用💇✵。
（《清華人》2007-56期）
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